Cognitive decline is a widespread problem both in healthy elderly and those suffering from diseases. Some recent studies have shown that polyphenols and natural terpenes have neuroprotectional activities. The project intends to verify this aspect, evaluating between the standardized extract of Curcuma long L. (curcuma), of Centella asiatica L. or their combination the most suitable candidate. The Phytosome® technology will allow to convey a greater concentration of active principle on the central nervous system (CNS) and to express its neuroprotection function in the brain areas involved. In vitro tests conducted through a platform consisting of recombinant cell lines for molecular targets belonging to different classes as well as in vivo tests in the rat and subsequently on the healthy volunteer will allow the validation of the biological effect.
The Consortium is represented by three Italian industrial companies located in Lombardy Region (Indena S.p.A., Axxam S.p.A., GricarChemical s.r.l.) and the University of Milan – DiSFeB. The collaboration between the academic world and the industry will allow to reach new products with specific scientifically and industrially validated action, applicable in the nutraceutical sector, consequently bringing competitiveness to the sector, to the partners, to the territory and benefits in terms of wellbeing and containment of public costs for the treatment of cognitive decline in the elderly.

Il declino cognitivo rappresenta un problema largamente diffuso sia in soggetti sani che affetti da patologie. Alcuni recenti studi hanno evidenziato che polifenoli e terpeni naturali hanno attività neuroprotettrici. Il progetto intende verificare questo aspetto, valutando tra l’estratto standardizzato di Curcuma long L. (curcuma), di Centella asiatica L. o loro combinazione il candidato più idoneo. La tecnologia Phytosome® permetterà di veicolare una maggior concentrazione di principio attivo sul SNC ed esplicarvi la propria funzione neuroprotettrice nelle aree cerebrali interessate. Prove in vitro condotte attraverso una piattaforma costituita da linee cellulari ricombinanti per target molecolari appartenenti a differenti classi nonché prove in vivo nel ratto e successivamente sul volontario sano consentiranno la verifica dell’effetto biologico.
Il progetto vede in prima linea un partenariato composto da tre imprese industriali lombarde (Indena S.p.A., Axxam S.p.A., GricarChemical s.r.l.) e dall’Università di Milano – DiSFeB. La collaborazione tra il mondo accademico e l’impresa permetterà di pervenire a nuovi prodotti ad azione specifica scientificamente ed industrialmente validati, applicabili nel settore nutraceutico, portando conseguentemente competitività al settore, ai partner, al territorio e benefici sotto il profilo del benessere della persona e del contenimento dei costi pubblici per la cura del declino cognitivo nel soggetto anziano.

This project, in collaboration with Dompé Farmaceutici S.p.A. and Fondazione Telethon, aims to offer the scientific community and patients new therapeutic tools for the treatment of metabolic diseases still lacking efficient treatments and improvements to the health and welfare of the population. Within this project, the activities carried will focus on the selection and development of new pharmacological agents that act on under-investigated molecular targets with innovative modes of action for the treatment of metabolic diseases; such as: Type 1 diabetes and its complications (i.e. diabetic nephropathy). Novel molecular mechanisms will be studied to extend the knowledge of the metabolic pathways responsible of the development and progression of the pathologies studied, through the setting of technological platforms that allow high performance and small molecule high throughput screens with the objective of accelerating the identification and development of new drugs.
The ambitious objectives of the program include:

• the completion of toxicology studies of allosteric modulators of CXCR1 and CXCR2, which are the receptors of Interleukin 8 (IL-8) chemokine, in the treatment of metabolic pathologies like diabetes: an innovative approach to the field;
• the execution of preclinical studies aimed to evaluate the efficacy of the CXCR1 and CXCR2 inhibitors in models of diabetic nephropathy, one of the most serious complications of diabetes that may lead to kidney failure;
• the setting up of sophisticated in-vitro cell based assays, developed through the use of kidney derived cell lines able to express either endogenously or recombinantly the molecular targets of interest, with the objective of creating a platform based on High Content and High Throughput Screening systems suited for the identification, characterization and development of new compounds able to correct the above mentioned phenotypes;
• the identification of active molecules against new molecular targets and the start of medicinal chemistry programs, focused on the synthesis and optimization of new molecules showing potency and selectivity properties enabling their progression to later phases in the development of potential drugs.

Since the identification of new drugs for a specific disease is a very complex process with a high rate of failure, it’s fundamental to explore new molecular targets and new biological mechanisms that lead to the design of innovative molecules. Axxam and Tigem will focused their studies on the ion channel TRPLML1, involved in autophagy processes related to diabetic nephropathy, with the scope of identifying molecules that modulate the channel itself and are able to potentiate the autophagy processes involved. To increase the likelihood of success, Dompé will make available to the other partners its own platform and informatics tools in computational chemistry in order to design new compound libraries of agonists of the TRPML1 channel.
A close collaboration between the highly experienced partners and the integration of the different competences and technologies will facilitate the successful execution of this ambitious program.

Overall cost of the project: € 5.000.000,00 of which € 1.600.000,00 to Axxam S.p.a.
Pure grant: € 2.240.891,64 of which € 800.000,00 to Axxam S.p.a.
Starting date: 01/01/2017
Ending date: 31/12/2018

FARMIDIAB – Patologie metaboliche ad elevato e insoddisfatto bisogno di cura e loro complicanze: ricerca e sviluppo di nuovi approcci farmacologici e target innovativi

In collaborazione con Dompé Farmaceutici S.p.A. e Fondazione Telethon, il progetto si propone di offrire alla comunità scientifica e ai pazienti nuovi strumenti terapeutici per il trattamento di patologie metaboliche, per cui ancora mancano cure efficaci, per il miglioramento della salute e del benessere della popolazione. Nell’ambito di questo progetto si condurranno attività finalizzate alla selezione e sviluppo di nuovi agenti farmacologici, che agiscano su bersagli molecolari finora non investigati e con meccanismo d’azione innovativo, per il trattamento di patologie metaboliche quali il diabete di Tipo 1 e le sue complicanze, come la nefropatia diabetica. Nuovi meccanismi molecolari verranno infatti studiati, per approfondire la conoscenza delle vie metaboliche responsabili dell’insorgenza e progressione delle patologie oggetto di studio, attraverso la messa a punto di piattaforme tecnologiche, che consentono di effettuare screening di molecole ad alta performance e processività, con l’obiettivo di accelerare quanto possibile l’identificazione e lo sviluppo di nuovi farmaci.
Gli ambiziosi obiettivi del programma includono:

• il completamento degli studi tossicologici regolatori del profilo di modulatori allosterici d CXCR1 e CXCR2, recettori della chemochina Interleuchina 8 (IL-8), nel trattamento di patologie metaboliche quali il diabete, una novità assoluta nel campo;
• la conduzione di studi preclinici finalizzati alla prova di concetto di valutazione dell’efficacia di inibitori di CXCR1 e CXCR2 in modelli di nefropatia diabetica, una delle più serie complicanze del diabete che può portare all’insufficienza renale anche grave;
• la messa a punto di sofisticati saggi cellulari in vitro, sviluppati mediante utilizzo di linee cellulari di derivazione renale, in grado di esprimere per via endogena o ricombinante i bersagli molecolari di interesse, con l’obiettivo di creare una piattaforma basata su sistemi di High Content Screening (HCS) e High Throughput Screening (HTS) adatta per l’identificazione, la caratterizzazione e lo sviluppo di nuovi composti in grado di correggere i suddetti fenotipi;
• l’identificazione di molecole attive verso i nuovi bersagli molecolari e l’avvio di un programma di chimica medicinale, orientato alla sintesi ed ottimizzazione di nuove molecole, che mostrino caratteristiche di potenza e selettività adeguate ad entrare nelle successive fasi di sviluppo di potenziali farmaci.

Poiché l’identificazione di nuovi farmaci per una specifica patologia è un processo molto complesso e ad alto rischio di fallimento, risulta di fondamentale importanza esplorare nuovi bersagli molecolari e, di conseguenza, nuovi meccanismi biologici che orientino il disegno di molecole innovative. In particolare, Axxam e Tigem concentreranno i loro studi sul canale ionico TRPLML1, coinvolto nei processi di autofagia correlati alla nefropatia diabetica, con la finalità di identificare molecole che modulino il canale stesso, e siano quindi in grado di potenziare il processo autofagico compromesso. Per aumentare la probabilità di successo del programma, Dompé metterà a disposizione degli altri partecipanti le proprie competenze e gli strumenti informatici di chimica computazionale per il disegno razionale di librerie di nuove molecole chimiche agoniste del canale TRPML1.
Solo tramite l’interazione tra i tre diversi partner altamente qualificati e la complementazione delle diverse competenze e tecnologie a disposizione, consentirà di condurre con successo l’ambizioso programma.

Costi totali di progetto: € 5.000.000,00 di cui Axxam S.p.a. € 1.600.000,00
Contributo a fondo perduto: € 2.240.891,64 di cui Axxam S.p.a. € 800.000,00
Data inizio: 01/01/2017
Data fine: 31/12/2018